2月19日，山东大学微生物技术国家重点实验室高翔教授团队与耶鲁大学医学院Jorge Galán教授团队合作，在《自然 · 微生物学》（Nature Microbiology，五年IF=16.29）上发表了题为“The Salmonella Effector Protein SopD targets Rab8 to positively and negatively modulate the inflammatory response”的研究论文。高翔与Jorge Galán教授为该研究的共同通讯作者，Jorge Galán组博士后连欢与高翔组博士后姜昆、博士研究生童明为共同第一作者。山东大学微生物技术国家重点实验室为第一作者单位和通讯作者单位。

       沙门氏菌作为常见的食源性致病菌，往往通过污染食物或水源侵染宿主，人感染后一般表现为伤寒或肠胃炎等疾症。为了在宿主体内生存、繁殖和扩散，沙门氏菌会通过其三型分泌系统向宿主细胞分泌效应蛋白。 SopD家族是沙门氏菌中特有的一类非常保守的效应蛋白。已有研究表明，该家族对于沙门氏菌的入侵，定殖及后期系统感染有着重要作用，但具体的分子机制未知。为了解决这一问题，该研究通过结合微生物遗传学、生物化学、结构生物学、细胞生物学等多种手段，阐释了SopD的功能及其作用机制。

       首先，该研究基于GTPase酶活检测实验对SopD的潜在作用靶点进行了筛选，结果表明SopD是一个特异性作用于Rab8小G蛋白的GAP（GTPase activating protein，GTPase激活蛋白）。通过解析SopD及其在宿主细胞中的作用靶点Rab8蛋白的复合物晶体结构，发现两者的相互作用界面与经典的GAP-Rab差异较大，且该互作界面与GDI-Rab互作界面在空间上有所冲突，由此推测SopD除GAP活性外还具有类似GDF（GDI置换因子）的另一功能，该假设通过体外水平的竞争性CO-IP实验和体内水平的细胞侵染实验均得到了验证。

SopD对Rab8的调控示意图

      该研究首次从分子水平上揭示了沙门氏菌效应蛋白SopD的作用机制，并意外地发现SopD是少有的同时兼具“阴-阳”双向功能的效应蛋白。一方面SopD通过其GAP活性抑制Rab8介导的抗炎通路，增强炎症反应，促进沙门氏菌的入侵和增殖。另一方面SopD还可通过其类GDF功能，将Rab8从与GDI的紧密结合中释放，促进Rab8蛋白的再激活；通过增强Rab8的介导的抗炎反应，辅助宿主细胞恢复稳态，利于沙门氏菌在宿主细胞的长期定殖。上述研究结果不仅丰富了关于沙门氏菌致病机制的认识，更展示了沙门氏菌效应蛋白在进化过程中的一个杰出产物，为后续针对SopD蛋白研究以及以SopD为靶点的抗菌药物的开发打下了理论基础。

       该研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委面上项目、山东省自然科学基金重大基础计划项目、泰山青年学者计划项目与山东大学青年交叉科学创新群体等基金的资助。山东大学生命环境研究公共技术平台和上海同步辐射光源为本工作提供了重要支持。

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